Estudio de las propiedades antiinflamatorias de la heparina no fraccionada en la isquemia cerebral. Cervera Álvarez, Álvaro. UB 2007
INTRODUCCIÓN: La heparina no fraccionada (HNF) se utiliza en el tratamiento del ictus desde varias décadas como fármaco anticoagulante. Los ensayos clínicos aleatorizados no han demostrado eficacia de este tratamiento, por lo que se desaconseja su uso. Sin embargo estos estudios tienen numerosas limitaciones como un excesivo retraso en el inicio del tratamiento, la vía de administración del fármaco y la falta de monitorización. En los últimos años se han descrito numerosas propiedades antiinflamatorias de la HNF que podrían ser beneficiosas en la isquemia cerebral aguda. OBJETIVOS: establecer un modelo animal de tratamiento continuo con HNF que permita mantener una heparinemia dentro de los márgenes terapéuticos deseados y determinar si la HNF administrada de la manera adecuada es neuroprotectora en un modelo de isquemia-reperfusión cerebral focal en rata, estudiar si hay mecanismos antiinflamatorios involucrados en este efecto neuroprotector, analizar marcadores séricos de inflamación en pacientes con ictus para determinar si existe un efecto antiinflamatorio al usar HNF y desarrollar un ensayo clínico aleatorizado comparando la HNF con la aspirina en el tratamiento del ictus isquémico agudo para evaluar la superioridad de este tratamiento. MÉTODOS Y RESULTADOS: Evaluamos la farmacocinética de la HNF en diferentes grupos de rata mediante reactivos cromógenos y encontramos que la dosis que mantenía una heparinemia constante de 0.3 a 0.6 U/mL fue un bolus de 200 U/kg seguido de una perfusión intraperitoneal de 70 U/kg/h. Mediante la técnica de oclusión endoluminal de la arteria cerebral media determinamos que la HNF iniciada a las 3 horas de la isquemia reducía el volumen de infarto cerebral en un 46% respecto al grupo control. Este efecto neuroprotector se acompañó de una elevación de los niveles plasmáticos de IL-10, de una mayor expresión de hemooxigenasa-1, y de una menor expresión de VCAM-1. En pacientes con isquemia cerebral agudo, encontramos una mayor respuesta de fase aguda (leucocitos totales, porcentaje de polimorfonucleares y velocidad de sedimentación globular) en los tratados con aspirina que en los que recibieron HNF. La reacción de fase aguda fue menor que presentaban una recuperación completa al alta. Además se demostró una asociación positiva entre el uso de HNF y la recuperación completa, sobre todo en el ictus no lacunar. En otro estudio el aumento de VCAM-1 sérica a las 48 horas se asoció de forma independiente con una peor recuperación a los 6 meses. Los niveles de VCAM-1 sérica fueron 1.24 veces mayores en los pacientes tratados con aspirina. Por último, realizamos un ensayo aleatorizado, el estudio RAPID, comparando la eficacia de la aspirina y de la HNF en el ictus isquémico no lacunar de menos de 12 horas de evolución. El estudio se cerró prematuramente con 67 pacientes incluidos. La HNF demostró un perfil de seguridad igual al de la aspirina. CONCLUSIONES: La HNF administrado de forma adecuada es neuroprotectora en el modelo de isquemia-reperfusión cerebral focal de rata, ya que reduce en un 46% el volumen de infarto. La acción neuroprotectora de la HNF está mediada por mecanismos antiinflamatorios, como el incremento de la IL-10 plasmática, el aumento de la expresión de la hemooxigenasa-1 y la inhibición de la inducción de la VCAM-1. En pacientes con ictus tratados con HNF se observa una menor respuesta de fase aguda y niveles séricos más bajos de VCAM-1. Esta disminución de marcadores inflamatorios se asoció con una mejor recuperación funcional.
La medicina basada en la evidencia no tiene, en estos momentos, datos suficientes para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con HNF en las primeras 12 horas tras un ictus isquémico no lacunar. No obstante, el estudio RAPID aporta que el perfil de seguridad de la HNF puede ser similar al de la aspirina y una mayor eficacia en la prevención de recurrencias tempranas.