El papel de las metaloproteinasas de matriz en la fase aguda del ictus isquémico. Montaner Villalonga, Joan, UAB 2001, Texto Completo PDF
Resumen
El ictus cardioembólico o embolia cerebral de origen cardíaco es la oclusión de una arteria cerebral por un émbolo procedente del corazón. Con frecuencia origina infartos cerebrales de tamaño importante, presenta elevadas tasas de recanalización espontánea y se asocia con transformación hemorrágica. Todo ello, lo convierte en el subtipo de ictus humano más parecido al de los modelos animales de isquemia focal transitoria/permanente.
Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) son una familia de enzimas proteolíticas (Zn-dependientes) que se encargan del remodelado de la matriz extracelular (MEC) y que en conjunto pueden degradar todos los constituyentes de la misma.
Entre las MMPs, la gelatinasa A (MMP-2) y la gelatinasa B (MMP-9), que serán objeto de nuestro estudio, son capaces de digerir la lámina basal endotelial, que juega un papel fundamental en el mantenimiento de la barrera hematoencefálica.
En estudios de isquemia cerebral animal se ha demostrado el papel deletéreo de estas gelatinasas y cómo su bloqueo farmacológico o las cepas knock out de MMP-9 muestran infartos cerebrales de menor tamaño.
Sin embargo no existen estudios “in vivo” en el ser humano que hayan analizado la expresión de estas moléculas en el ictus isquémico.
Por ello nuestros objetivos son determinar el perfil temporal de la expresión de MMPs durante la fase aguda del ictus y relacionar los niveles plasmáticos de estas moléculas con la situación neurológica de los pacientes, con su evolución clínica, con la duración de la oclusión arterial y tamaño final de infarto asicomo con la aparición de transformación hemorrágica en el seno del mismo. Estudiaremos también la relación de estas moléculas con otras marcadores neuroinflamatorios.
Los resultados más relevantes de estos estudios son:
1.- Hemos descrito por primera vez una sobreexpresión de MMP-9 en la fase aguda del ictus isquémico en humanos.
2.- Los niveles de MMP-2 son máximos en el momento basal y los de MMP-9 alcanzan su pico a las 24 horas.
3.- Existe una correlación estrecha entre la expresión de MMP-9 y la situación neurológica del paciente en la fase aguda. Niveles elevados de MMP-9 y MMP-2 se asocian con deterioro neurológico.
4.- La duración de la oclusión arterial y su localización influyen en la expresión de MMPs. Los pacientes con oclusiones proximales de la ACM durante todo el periodo del estudio son los que tienen niveles más elevados de MMPs.
5.- Además, la expresión de MMP-9 se correlaciona con el tamaño del infarto cerebral medido en la Tomografía Computarizada craneal.
6.- Las MMPs están implicadas en el desarrollo de transformación hemorrágica tras el ictus cardioembólico. Los niveles basales de MMP-9 influyen en la aparición de un infarto hemorrágico en fase tardía. Su pico a las 24 horas se asocia con la presencia de un hematoma parenquimatoso.
7.- Existen una relación estrecha entre la expresión de MMPs y la de citocinas proinflamatorias como la IL-6, tras la isquemia cerebral.
Estos resultados son especialmente útiles ya que permitirán abrir nuevas vías terapéuticas en la patología cerebral isquémica. En la actualidad se ha aprobado el uso de t-PA en el tratamiento del ictus isquémico de <3 horas de evolución, por lo que este tipo de pacientes comenzarán a ser tratados con fármacos trombolíticos, que mejoran el pronóstico clínico del paciente recanalizando la arteria cerebral ocluida pero que tienen como principal efecto adverso la aparición de complicaciones hemorrágicas que a nivel cerebral conducen en muchas ocasiones a la muerte del paciente. Será relevante saber si los niveles de MMPs predicen estas complicaciones hemorrágicas y ayudan a mejorar la seguridad de dichos tratamientos trombolíticos.